This thesis explores innovative strategies to improve the physical and pharmacological properties of drugs through supramolecular chemistry and mechanochemical techniques. These methods are critical in facing challenges such as poor solubility and bioavailability, which are common issues in both marketed drugs and new chemical entities. The relationship between a drug solid-state form and its solubility is well-established, making solid-state modification a key approach for enhancing pharmaceutical performance. The first section of this research focuses on the cocrystallization of praziquantel and niclosamide, two antiparasitic drugs with a strong tendency for solid-state transformations. Mechanochemical methods were employed to create a novel anhydrous drug-drug cocrystal, which was fully characterized. One of the most remarkable findings was the 1:3 praziquantel-niclosamide stoichiometry, which is uncommon in cocrystallization studies. The new cocrystal demonstrated improved in vitro anthelmintic activity against Schistosoma mansoni compared to the pure drugs, highlighting its therapeutic potential. The second section extends this approach by introducing acetic acid to form a ternary drug-drug system. Through mechanochemical methods, a 1:1:1 cocrystal solvate was synthesized. This new ternary system showed enhanced in vitro activity, outperforming both individual drugs and their binary combination. In the third section, attention shifts to the development of coamorphous systems, combining praziquantel, niclosamide, and mebendazole using milling techniques. A mixture design strategy was applied to create ten distinct amorphous multicomponent systems. These systems exhibited enhanced stability, even beyond theoretical expectations, illustrating how controlling non-covalent interactions can lead to more organized and stable amorphous drug formulations. The final part delves into the formation of niclosamide solvates to address the solubility challenges posed by its tendency to convert into a poorly soluble monohydrate form. Six new crystalline solvates were successfully synthesized using mechanochemistry and categorized based on their structural properties: stoichiometric solvates, non-stoichiometric/channel solvates, and an intermediate form. All six solvates showed excellent mechanical stability and resisted conversion to the undesirable monohydrate form, even after prolonged exposure to humidity. Overall, this thesis demonstrates the transformative potential of supramolecular chemistry and mechanochemistry in the development of novel solid-state drug formulations. The successful creation of cocrystals, coamorphous systems, and solvates showcases how these techniques can enhance both the physical and biological properties of drugs, opening new possibilities for more effective treatments in areas such as parasitology.

Questa tesi esplora strategie innovative per migliorare le proprietà fisiche e farmacologiche dei farmaci attraverso l'impiego della chimica supramolecolare e delle tecniche meccanochimiche. Questi metodi rivestono un ruolo cruciale nel superare sfide quali la bassa solubilità e biodisponibilità, problematiche che affliggono sia i farmaci già in commercio sia le nuove entità chimiche. La stretta relazione tra la forma solida di un farmaco e la sua solubilità è ben documentata, rendendo la modifica dello stato solido uno degli approcci fondamentali per ottimizzare le prestazioni farmaceutiche. La prima sezione di questa ricerca si concentra sulla cocristallizzazione del praziquantel e della niclosamide, due farmaci antiparassitari noti per la loro spiccata tendenza a trasformarsi allo stato solido. Attraverso metodi meccanochimici, è stato ottenuto un nuovo cocristallo anidro farmaco-farmaco, la cui struttura è stata pienamente caratterizzata. Una delle scoperte più significative riguarda la stechiometria 1:3 tra praziquantel e niclosamide, una configurazione piuttosto rara negli studi di cocristallizzazione. Il nuovo cocristallo ha mostrato una migliorata attività antielmintica in vitro contro Schistosoma mansoni, superando l'efficacia dei farmaci puri e dimostrando un elevato potenziale terapeutico. La seconda sezione amplia questo approccio, introducendo l'acido acetico per la formazione di un sistema ternario farmaco-farmaco. Attraverso tecniche meccanochimiche, è stato sintetizzato un cocrystallo solvato con stechiometria 1:1:1. Questo nuovo sistema ternario ha mostrato una significativa attività in vitro, superando non solo i singoli farmaci, ma anche la loro combinazione binaria, sottolineando il ruolo delle interazioni sinergiche nel potenziamento delle terapie antiparassitarie. Nella terza sezione, l’attenzione si sposta sullo sviluppo di sistemi coamorfi, ottenuti combinando praziquantel, niclosamide e mebendazolo tramite tecniche di macinazione. Utilizzando una strategia di progettazione delle miscele, sono stati creati dieci sistemi amorfi multicomponente distinti. Questi sistemi si sono rivelati omogenei e altamente stabili, superando anche le aspettative teoriche. Ciò dimostra come il controllo delle interazioni non covalenti possa portare a formulazioni farmaceutiche amorfe più organizzate e resistenti, con miglioramenti in solubilità e biodisponibilità. L'ultima parte della ricerca si concentra sulla sintesi di solvati di niclosamide, progettati per affrontare le difficoltà di solubilità legate alla sua tendenza a convertirsi in una forma monoidrata poco solubile. Sei nuovi solvati cristallini sono stati sintetizzati con successo tramite tecniche meccanochimiche e classificati in base alle loro proprietà strutturali: solvati stechiometrici, solvati non-stechiometrici/canalari e una forma intermedia. Tutti i sei solvati hanno mostrato un'eccellente stabilità meccanica, resistendo alla conversione nella forma monoidrata indesiderata, anche dopo un'esposizione prolungata all'umidità. Nel complesso, questa tesi evidenzia il grande potenziale della chimica supramolecolare e della meccanochimica nello sviluppo di nuove formulazioni farmaceutiche allo stato solido. La creazione di cocristalli, sistemi coamorfi e solvati dimostra come queste tecniche possano migliorare sia le proprietà fisiche sia quelle biologiche dei farmaci, aprendo nuove possibilità per trattamenti più efficaci, specialmente nel campo della parassitologia.

Esplorazione del panorama delle forme solide nelle combinazioni di farmaci antiparassitari / D'Abbrunzo, Ilenia. - (2025 Jan 27).

Esplorazione del panorama delle forme solide nelle combinazioni di farmaci antiparassitari

D'ABBRUNZO, ILENIA
2025-01-27

Abstract

This thesis explores innovative strategies to improve the physical and pharmacological properties of drugs through supramolecular chemistry and mechanochemical techniques. These methods are critical in facing challenges such as poor solubility and bioavailability, which are common issues in both marketed drugs and new chemical entities. The relationship between a drug solid-state form and its solubility is well-established, making solid-state modification a key approach for enhancing pharmaceutical performance. The first section of this research focuses on the cocrystallization of praziquantel and niclosamide, two antiparasitic drugs with a strong tendency for solid-state transformations. Mechanochemical methods were employed to create a novel anhydrous drug-drug cocrystal, which was fully characterized. One of the most remarkable findings was the 1:3 praziquantel-niclosamide stoichiometry, which is uncommon in cocrystallization studies. The new cocrystal demonstrated improved in vitro anthelmintic activity against Schistosoma mansoni compared to the pure drugs, highlighting its therapeutic potential. The second section extends this approach by introducing acetic acid to form a ternary drug-drug system. Through mechanochemical methods, a 1:1:1 cocrystal solvate was synthesized. This new ternary system showed enhanced in vitro activity, outperforming both individual drugs and their binary combination. In the third section, attention shifts to the development of coamorphous systems, combining praziquantel, niclosamide, and mebendazole using milling techniques. A mixture design strategy was applied to create ten distinct amorphous multicomponent systems. These systems exhibited enhanced stability, even beyond theoretical expectations, illustrating how controlling non-covalent interactions can lead to more organized and stable amorphous drug formulations. The final part delves into the formation of niclosamide solvates to address the solubility challenges posed by its tendency to convert into a poorly soluble monohydrate form. Six new crystalline solvates were successfully synthesized using mechanochemistry and categorized based on their structural properties: stoichiometric solvates, non-stoichiometric/channel solvates, and an intermediate form. All six solvates showed excellent mechanical stability and resisted conversion to the undesirable monohydrate form, even after prolonged exposure to humidity. Overall, this thesis demonstrates the transformative potential of supramolecular chemistry and mechanochemistry in the development of novel solid-state drug formulations. The successful creation of cocrystals, coamorphous systems, and solvates showcases how these techniques can enhance both the physical and biological properties of drugs, opening new possibilities for more effective treatments in areas such as parasitology.
27-gen-2025
HASA, DRITAN
PERISSUTTI, Beatrice
37
2023/2024
Settore CHIM/09 - Farmaceutico Tecnologico Applicativo
Università degli Studi di Trieste
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/11368/3104601
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