HERV-K, vaccinazione per la febbre gialla e rischio di cancro

Introduzione. Precedenti studi hanno dimostrato che la vaccinazione con BCG e/o vaccino antivaiolo e/o alcune infezioni gravi riducevano il rischio di melanoma. Una ricerca in un “genome database” ha rivelato che tutti questi agenti infettivi esprimono epitopi con omologia nella sequenza di amminoacidi con un peptide (denominato HERV-K-MEL), codificato dal retrovirus endogeno umano K (HERV-K) e frequentemente espresso nel melanoma. È stato suggerito che questi epitopi omologhi sono in grado di generare linfociti T CD8 + cross-reattivi che stimolano una sorveglianza immunitaria per il melanoma e possibilmente alcuni tipi di cancro. Anche il vaccino contro la febbre gialla (YFV) esprime un epitopo con una sequenza aminoacidica strettamente omologa. Pertanto è stato condotto uno studio epidemiologico per determinare se questo vaccino conferiva una protezione contro il melanoma. In una coorte di 28.306 vaccinati, è stata evidenziata una riduzione del rischio di melanoma se YFV era stato somministrato in una fase precoce della cancerogenesi, che precedeva la presentazione clinica del melanoma di 10 anni o più. HERV-K-MEL è una variante di splicing della proteina dell'involucro (HERV-K-Env). Questa proteina e le varianti di splicing possono agire come antigeni associati al tumore. Metodi immuno-istochimici hanno dimostrato che le proteine HERV-K Env sono espresse in carcinomi mammari umani. In queste pazienti è stata anche dimostrata la presenza di risposte immunitarie cellulari (cytotoxic T lymphocyte, CTL, con attività specifica anti-HERV-K) e umorali (IgG anti-HERV-K). Infine, è stato recentemente dimostrato che un anticorpo monoclonale contro HERV-K-Env inibiva la crescita delle cellule del cancro della mammella in vitro, e, nei topi con xenotrapianto di tumore mammario umano, riduceva la massa tumorale nei topi trattati rispetto ai topi di controllo. In considerazione di quanto sopra, il presente studio si propone di scoprire se YFV riduce la probabilità di sviluppare il cancro al seno e melanoma, e di verificare l'andamento temporale dell’associazione dopo vaccinazione con YFV 17D. Metodi. Lo studio è stato condotto in Veneto, regione del Nord-Est Italia, dove gran parte della regione è coperta dal Registro Tumori Veneto (VTR). Il Comitato Etico dell'Università degli Studi di Padova e l'Autorità Nazionale Italiana per la Protezione dei Dati Sensibili hanno autorizzato lo studio. Secondo la legge italiana, YFV può essere somministrato solo nei servizi sanitari autorizzati e i dati personali dei soggetti vaccinati devono essere registrati. Tutti questi servizi hanno accettato di collaborare. Sono stati esclusi dalla coorte i migranti, i minori di 18 anni, i residenti in Aziende Sanitarie Locali (ASL) non coperte da VTR, e i soggetti vaccinati dopo la data di diagnosi di cancro. Il follow-up della coorte è stato condotto mediante record-linkage con i dati del VTR. Nell'analisi statistica è stato considerato solo il primo tumore, escludendo altri tumori verificatisi in seguito. La massa di persone-anni è stata calcolata prendendo come data entry la data di vaccinazione (se successiva alla copertura VTR) o la data di avvio della copertura VTR (se successiva alla data della vaccinazione). La data di uscita è il 31 dicembre 2005 (dicembre 1999 per Padova ASL), oppure la data di incidenza del cancro, morte o perdita al follow-up, a seconda di quale è stato il primo evento. L'analisi è stata eseguita mediante la regressione di Poisson. Usando come gruppo di confronto la categoria più bassa è stato stimato il rapporto dei tassi di incidenza (IRR) e l’intervallo di confidenza al 95% (IC) per le seguenti covariate: periodo di calendario (1987-1991, 1992-1996, 1997-2001, 2002-2005), età (classi: 18-29, 30-59, 60 e più anni), e tempo trascorso dalla vaccinazione (TSV) al fine di valutare la relazione tempo-effetto tra YFV e cancro (classi: 0-1.9; 2-3.9; 4-5.9; 6-7.9; 8-9.9; 10-14.9; 15 e più anni di TSV). Per distinguere l'effetto del gene HERV-K sulla relazione tra YFV e il rischio di cancro è stato anche eseguito uno studio caso-controllo, contrastando i casi di cancro al seno e, separatamente, i casi di melanoma (che per lo più esprimono HERV-K) con un gruppo di controllo composto da pazienti affetti da tutti gli altri tumori (che per lo più non esprimono HERV-K). L'Odds Ratio (OR) per il tumore al seno (o per il melanoma, separatamente) e l’intervallo di confidenza al 95% (IC) sono stati stimati con l’analisi della regressione logistica, in cui la variabile dipendente era 1 per i casi e 0 per i controlli, e le variabili indipendenti erano sesso, età (classi: 18-29, 30-59, 60 + anni), e TSV (classi: 0-1.9; 2-3.9; 4-5.9; 6-7.9; 8-9.9; 10-14.9; 15+ anni dalla vaccinazione). Risultati. Il rischio di cancro mammario espresso come IRR nelle classi di TSV si riduceva entro i primi 10 anni dalla vaccinazione, raggiungendo un valore minimo di 0.64 nella classe 4-5.9 anni di TSV, e quindi gradualmente aumentava sino a raggiungere l’unità nella classe 8-9.9 anni di TSV. Nelle classi 10-14.9 e 15 e più anni di TSV l’IRR oscillava restando vicino a 1.00. Nessun IRR raggiunge la significatività statistica. Allo studio caso-controllo il rischio di cancro mammario si riduceva nelle classi TSV di 2-3.9 (OR=0.33; p=0.004) e 4-5.9 anni (OR=0.33; p=0.004), quindi aumentava sino a raggiungere un valore massimo di 0.54 dopo 8-10 anni dalla vaccinazione. Nelle classi 10-14.9 e 15 e più anni do TSV, l’OR era sempre inferiore a 1.00. Per quanto riguarda il tumore della mammella, i valori di OR erano sistematicamente più bassi dei valori di IRR in ogni classe di TSV. L’ IRR per il rischio di melanoma raggiungeva il valore minimo nella classe 15 e più anni dalla vaccinazione (IRR=0.50; p=0.407). Allo studio caso controllo gli OR per melanoma raggiungevano il valore più basso nella classe 15 e più anni dalla vaccinazione (OR=0.30; p=0.137). Anche per il melanoma i valori di OR sono sistematicamente più bassi dei valori di IRR in ogni classe di TSV. Commento dei dati. Coerentemente con le conclusioni di precedenti valutazioni della relazione tra altri tipi di vaccinazione e rischio di melanoma, ci si aspettava un modello di protezione simile per entrambi i tumori, cioè una riduzione del rischio 10 anni dopo la vaccinazione. È infatti biologicamente plausibile che l'effetto protettivo debba essere evidente solo quando YFV è somministrato in una fase precoce della carcinogenesi che precede di molti anni la presentazione clinica del tumore. Invece, per il tumore mammario sia lo studio caso-controllo e sia lo studio coorte hanno evidenziato un andamento a “U” del rischio di cancro, con protezione massima a 2-6 anni di TSV (come per la maggior parte, se non tutti, i vaccini). Invece, i risultati dello studio caso-controllo hanno confermato che YFV conferiva un certo grado di protezione verso il melanoma se il vaccino veniva somministrato almeno 10 anni prima della trasformazione maligna. Sia per il melanoma sia per il tumore mammario, lo studio caso-controllo esprimeva l’effetto protettivo indotto da YFV in maniera più accentuata che lo studio coorte. Pertanto gli OR erano sistematicamente inferiori agli IRR. Questo fatto confermava che l’effetto protettivo di YFV può essere dovuto alla risposta immunitaria indotta da YFV che cross-reagisce con la proteina HERV-K. Se la protezione è un effetto immunitario, ci potrebbero essere due risposte (una risposta umorale ed una risposta cellulare) coesistenti che cross-reagiscono contro gli antigeni HERV-K e YFV. Un meccanismo immunitario umorale (IgG anti-HERV-K) sembra coinvolto nella protezione contro il cancro mammario poiché la risposta è relativamente rapida e tende ad esaurirsi nel lungo periodo. Invece, per quanto riguarda il melanoma, in cui la protezione si osserva dopo più di 10 anni dalla vaccinazione, è più probabile che la risposta sia di tipo cellulare (CTL con attività specifica anti-HERV-K). Le stime di rischio statisticamente significative riguardano solo gli OR. Pertanto i risultati del presente studio vanno interpretati con cautela giacché derivano dall’analisi di uno studio caso-controllo: possono cioè essere utilizzati più che altro per spiegare il meccanismo della protezione dal melanoma piuttosto che il grado della stessa nella popolazione generale. Sembra opportuno confermare questi risultati e condurre nuove analisi in altre coorti con TSV possibilmente più lunghi. Sembra inoltre opportuno eliminare o almeno attenuare l’effetto di potenziali fattori confondenti come altre vaccinazioni (BCG, vaiolo e altri vaccini raccomandati per viaggi tropicali) e sopratutto il livello socio-economico, che è un fattore ri rischio riconosciuto per vari tumori fra cui il melanoma e il cancro della mammella. Se l’associazione negativa tra YFV e tumori esprimenti HERV-K-MEL fosse confermata potrebbero aprirsi nuove possibili strategie per la prevenzione del cancro. Nonostante anti-corpi monoclonali contro HERV-K Env hanno recentemente dimostrato interessanti prospettive nella terapia del tumore del seno, l’immuno-terapia rimane ancora più complicata e meno vantaggiosa rispetto all’immuno-prevenzione.