OCT4 promuove l'aggressività del tumore ovarico sieroso ad alto grado attraverso l'inattivazione di pRB e l'aumento della stabilità genomica

OCT4 (POU5F1) is a member of the POU family of transcription factors and is known to play a crucial role in the maintenance of self-renewal and pluripotency in Embryonic Stem Cells (ESCs). Nowadays, several studies highlight the importance of OCT4 expression in tumors in order to maintain the tumorigenic stem cell-like features. Despite the essential role of OCT4 during embryogenesis and reprogramming of somatic cells, its exact role in tumorigenesis is still not well defined. In this thesis we found that OCT4 drives the expression of Nuclear Inhibitor of Protein Phosphatase type 1 (NIPP1) and Cyclin F (CCNF) that together inhibit Protein Phosphatase 1 (PP1) in High-Grade Serous Ovarian Cancer (HG-SOC). This cause Retinoblastoma protein (pRB) hyper-phosphorylation, accelerated cell proliferation and increased in vitro tumorigenicity of ovarian cancer cells. In parallel, OCT4 and NIPP1/CCNF drive the expression of the central Chromosomal Passenger Complex (CPC) components, Borealin, Survivin and the mitotic kinase Aurora B, that are essential for the maintenance of genomic stability. CPC, in fact, promoting the “centrosomes clustering mechanism”, leads to increased mitotic stability. Loss of OCT4 or NIPP1/CCNF results in severe mitotic defects, multipolar spindles and supernumerary centrosomes, finally leading to the induction of senescence and apoptosis. Importantly, activation of these parallel pathways leads to a dramatically reduced overall survival of HG-SOC patients. In conclusion we demonstrate that OCT4 increases HG-SOC aggressiveness by inactivating the Retinoblastoma tumorsuppressor pathway and enhancing mitotic fidelity in cancer cells, highlighting an unknown role of OCT4 as central regulator of genomic stability and RB tumorsuppressor pathway activity. Thus, targeting the OCT4-NIPP1/CCNF-PP1 pathway could be a promising strategy to manage and treat specifically an aggressive subpopulation of HG-SOC.

OCT4 (POU5F1) appartiene alla famiglia dei fattori di trascrizione POU ed è noto svolgere un ruolo cruciale nel mantenimento dell’autorinnovamento e della pluripotenza delle cellule staminali embrionali (ESCs). Attualmente, diversi studi sottolineano l’importanza dell’espressione di OCT4 a livello tumorale nel mantenere le caratteristiche tumorigeniche simil-staminali. Nonostante il ruolo essenziale di OCT4 durante l’embriogenesi e la riprogrammazione di cellule somatiche, il suo preciso ruolo nella tumorigenesi non è stato ancora chiaramente definito. In questa tesi abbiamo trovato che OCT4 guida l’espressione dell’Inibitore Nucleare della Proteina Fosfatasi (NIPP1) e Ciclina F (CCNF) che insieme inibiscono la Proteina Fosfatasi 1 (PP1) nel tumore ovarico sieroso ad alto grado (HG-SOC). Questo causa l’iper-fosforilazione della proteina del Retinoblastoma (pRB), la proliferazione accelerata e l’aumento della tumorigenicità in vitro in cellule di tumore ovarico. In parallelo, OCT4 e NIPP1/CCNF causano l’aumento dell’espressione delle componenti del Chromosomal Passenger Complex (CPC), Borelin, Survivin e la chinasi mitotica Aurora B, che è essenziale per il mantenimento della stabilità genomica. Il CPC, infatti, promuove il meccanismo di raggruppamento dei centrosomi, chiamato “centrosomes clustering mechanism”, portando ad aumento della stabilità mitotica. La perdita di OCT4 o NIPP1/CCNF causa gravi difetti mitotici, fusi multipolari e centrosomi soprannumerari, portando alla fine all’induzione della senescenza e apoptosi. In particolare, l’attivazione di queste due vie parallele porta a una significativa riduzione della sopravvivenza in pazienti con HG-SOC. In conclusione abbiamo dimostrato che OCT4 aumenta l’aggressività del HG-SOC attraverso l’inattivazione della via di segnalazione di pRB e il miglioramento dell’accuratezza mitotica, sottolineando il ruolo di OCT4 quale regolatore della stabilità genomica e dell’attività oncosoppressiva di pRB. Quindi, bersagliare la via OCT4-NIPP1/CCNF-PP1 potrebbe essere una strategia promettente per gestire e trattare specificatamente una sottopopolazione aggressiva di HG-SOC.